超濾膜分離技術在中藥制劑生產中的應用進展

超濾膜分離技術是一種以壓力為推動力、類似分子篩作用的分離技術，具有生產周期短、耗能低、無相變、操作簡單、濾膜可以反復使用的特點，主要應用于工業廢水處理、食品工業、高純水生產、生物制品(如酶、血清蛋白、激素等)提取純化等領域。自上世紀90年代至今，超濾膜分離技術的、環保、節能等特點克服了中藥有效成分傳統提取分離方法注重復方單組分操作、高溫高熱、提取分離效率低、有效成分被破壞、溶劑殘留、操作工序復雜、生產成本高等一系列缺點，在中藥制劑生產中的應用越來越廣泛。然而，由于中藥有效成分復雜，其治病作用機理尚不明確，導致超濾膜分離技術存在分離機理不明確的問題，限制了應用空間。因此，本文圍繞超濾膜分離技術分離原理、在中藥制劑生產中的研究現況和應用實例、存在的問題、前景展望等方面進行了簡要綜述。
1分離原理
超濾可截留分子的相對分子量(5～500nm)介于納濾與微濾之間，超濾過程中重要組件濾膜一般由極薄的致密層和結構較疏松的支撐層組成，前者孔徑約為2～15nm，后者空隙＞15nm，其結構以壓力為推動力，利用篩分原理，按照相對分子量大小將溶液中的溶質進行分離。在壓力的驅動下，料液中的溶劑及直徑遠小于膜孔徑的溶質透過膜形成超濾液(透過液)，而直徑大于或與膜孔徑相似的溶質被截留在膜的表面或者返回料液中形成濃縮液(截留液)，在此過程中特別注意料液中與膜孔徑相當的溶質，其極易在膜表面形成濃差極化現象，進而影響中藥提取液的分離、純化、濃縮效果。
2工藝參數
2.1操作參數當料液為小分子溶液時，工作壓力與膜通量呈正相關關系;為大分子溶液時，操作壓力存在臨界壓力值。當達到臨界壓力時，通量將隨工作壓力增大而呈現先上升后趨于平緩的平臺曲線;工作壓力低于臨界壓力時，雖可減少膜面污染，增加膜的壽命，但影響過濾效率;工作壓力高于臨界壓力時，易在膜面形成濃差極化現象，導致膜污染，同時會影響甚至改變膜的通透性能，增加能耗。
料液流速是指料液在超濾膜表面流動的線速度，與料液湍動程度及沿膜面剪切力呈正相關，適當增加料液流速可有效降低濾餅層厚度，在很大程度上可減小膜面濃差極化和沉積-凝膠層阻力，從而保證膜通量和分離效果。當料液處于層流狀態時，其傳質系數大大低于湍流狀，但不穩定湍流狀態則會提高過濾效果。
在液體動力學參數中，溫度與黏度呈反比關系，同時黏度與擴散系數和傳質系數也呈反比關系，簡而言之，隨著料液溫度升高其黏度降低，而料液擴散系數、傳質系數和膜通量則相應增大。研究表明，溫度升高會加劇蛋白質變性程度、淀粉和鞣質交聯程度，形成更大的膠團分子沉積或被粘附于膜表面，堵塞膜孔，加重膜污染程度;同時隨著溫度升高，蛋白質與其他被分離物質之間形成分子量更大的絡合物，從而影響被分離純化物質的純度和分離純化效果。
2.2物料性質在超濾過程中，料液濃度直接影響溶質沉降速率和膜面吸附量，進而影響膜通量與截留率，濃度對膜面吸附量的影響亦存在臨界值，兩者關系與工作壓力與膜通量的關系相似。研究表明，料液濃度與膜通量呈負相關關系，其機理為:(1)隨著截留液質量分數上升，濃差極化比值下降;(2)隨著濃度升高，膜孔受堵塞或被污染的機率增大。因此，料液濃度的選擇成為節約操作時間和延長膜壽命的重要因素。
在分離過程中，溶劑之所以比大分子溶質容易通過膜，主要是因為溶劑不會與膜表面的電荷發生相互作用而被吸附(基本吸附)，也不會保留在孔內而發生堵塞，更不會因其分子量而被截留在過濾膜的表面上。其中基本吸附主要是由于膜表面的電性及溶質所帶的電荷相互作用發生的，這主要基于有些膜材料自身帶有可解離基團或極性基團的特性，這些基團與溶液接觸后，在溶劑化作用或解離作用下使膜表面荷電，進而與溶液中的荷電溶質產生相互作用;相同電荷排斥，膜表面不易被污染;不同電荷吸引膜表面易吸附溶質而被污染。另外，料液pH值能影響膜表面的電性及溶質所帶的電荷，從而起到改善蛋白質及酸堿性等帶電物質的超濾效果。
預處理是指過濾前采用物理方法(采用過濾和絮凝方法除去原料液中較大的懸浮粒子或膠狀物質)或化學方法(加入適宜的物質，以改變料液或溶質理化性質、除去容易污染膜的物質等)以提高料液超濾效果、減輕膜污染的一種前處理方法，應根據中藥提取液不同的性質選擇與之相應的物理或化學方法對其進行預處理。研究了減壓抽濾、活性炭脫色、低速離心、高速離心、殼聚糖絮凝等預處理方法對活血通絡水提液在超濾過程中膜通量變化、有效成分保留率和膜污染的影響，發現它們對超濾過程均有不同程度的影響，以殼聚糖絮凝法效果理想。
2.3超濾膜性質截留相對分子質量(MWCO)是指膜對某標準物截留率為90%時所對應的相對分子質量，也是超濾膜孔徑和膜分離特性的主要表征，目前雖然沒有標準的測試方法，但仍是超濾過程中*的工藝參數。在實際應用中，MWCO的選擇與超濾目的有直接關系，如用于濃縮時，MWCO應取濃縮目標物質分子量的1/3～1/2;用于溶質組分之間分級時，則要求兩組分之間相對分子質量至少相差10倍;如只求高通量，膜孔徑一般要比溶質中的小粒子小5～10倍。
膜材質分為有機膜材料和無機膜材料，主要選擇前者，包括聚砜、聚醚砜、磺化聚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、纖維素、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚酯肪酰胺、聚醚醚酮等。相同孔徑超濾膜對溶質的截留率因其材質不同而有所差異，直觀的原因可能是不同材質膜的污染程度不一樣，而本質原因則是膜自身的性質，如膜結構、極性、荷電性等與溶質相互作用所致。選用酸纖維素膜(CA)及聚砜膜(PS)對10種常用中藥進行超濾，發現醋酸纖維素膜及聚砜膜對揮發油的影響較大，而對有機酸類、環烯醚萜等影響不明顯;聚砜膜對生物堿的影響明顯，而醋酸纖維素膜對其影響很小。
3在中藥制劑生產中的應用
3.1理論依據中藥化學成分的復雜性導致了其相對分子質量的差異性，表1列出了部分中藥主要成分的相對分子質量范圍，由表可知苷類、黃酮、萜類、有機酸、生物堿等成分的相對分子質量一般都在1000以下，而淀粉、纖維素等相對分子質量較大的成分則被認為是無效或藥用性較差的成分。由此可見，超濾膜分離技術非常適合分離中藥有效成分與藥用性較差、甚至無效的成分。

表1 部分中藥主要成分的相對分子質量
目前，超濾膜分離技術在中藥現代化中的應用主要包括三個方面:(1)分離純化富集藥效成分，除去非藥效成分;(2)注射液、口服液等制劑的生產;(3)回收生產過程中的有機溶劑，實行循環經濟。
3.2提取工藝超濾膜分離技術與傳統化學分離方法比較，不但能除去和富集中藥提取液中的大分子物質，還能濃縮中藥有效部位，精制小分子中藥制劑，加上其分離效率高、操作簡便、成本低、經濟效益好等優點，特別是現在無機膜材料的應用更增加了其適用性，正受到越來越多的關注。
分級沉淀、凝膠色譜等為多糖傳統的分離方法，超濾膜分離技術與其比較具有操作簡便、成本低廉、無相變等優勢。采用該技術對脈絡寧注射液廢棄物中的多糖進行多級分離，篩選對免疫活性的混合多糖組分(MFP)，發現MFP4、MFP5免疫活性較優，而且具有過程簡便易行、成本低廉等特點，在循環經濟利用中有著*優勢。
黃芩中黃芩苷的傳統提取工藝是先水煮提取，然后利用其堿溶酸沉的特性進行提取純化，但由于工藝復雜，該成分損失嚴重，產率僅為4%左右。研究了超濾法提取黃芩苷的工藝，以及不同預處理方法對黃芩苷產率的影響，終確定采用離心法，選擇孔徑6×103～2×104的超濾膜，在pH1.5(酸化時)、pH7.0(堿溶時)、溫度40～60℃條件下的產率可達6.93%～7.68%，比傳統工藝高出近一倍，黃芩苷含有量高達90%以上。建立以三七皂苷Ｒ1及人參皂苷Ｒb1、Ｒg1、Ｒd累積截留率為指標，采用方程計算膜孔徑的快速評價方法，有望提升膜分離技術在制藥行業中的推廣與應用。
比較超濾法和乙酸乙酯萃取法提取富集川芎等4種藥材的揮發油，在工藝為0.15MPa、60℃、0r/min的條件下，超濾法通量可以達到232.94L/(m2·h)，化學需氧量(COD)截留率為62.28%，較萃取法的30%有較大提高，表明超濾法在萃取富集中藥揮發油方面較常規方法有明顯的優勢。比較超濾法和醇沉法提取金銀花中綠原酸的效果，發現超濾體積為1.5倍時，綠原酸回收率(99%)為70%醇沉法(67.82%)的1.5倍。
3.3中藥注射劑制備超濾膜分離技術應用于中藥注射劑時，可達到除雜、除菌、除熱原、保留有效成分、提高澄明度等效果。具體見表2。

表2 超濾法在中藥注射液制備中的應用

3.4中藥口服液制備超濾膜分離技術應用于中藥口服液制備時，可解決傳統生產方法(水提醇沉法)工序繁瑣、能耗高、產品黏度大、穩定性差、易沉淀等缺陷。具體見表3。

表3 超濾法在中藥口服液制備中的應用
3.5其他中藥制劑制備，將超濾膜分離技術應用于顆粒劑和膠囊劑固體制劑的精制純化工藝中，發現與傳統醇沉、離心純化工藝相比，具有除雜質效率、有效成分保留率、藥物穩定性高，藥物劑量少，耗能和成本低，無潛在生產危險等優點。研究了超濾膜分離技術制備中華鹿龜神酒的工藝，并與水煮提法和純浸提法進行比較，發現在膜截留分子量1×104～2×104、壓力0.15MPa、物料質量濃度0.14g/mL條件下，藥酒的色澤、澄明度、有效成分含有量、口感、穩定性均好于另外兩種方法。對超濾法制備霧化液進行了研究，發現其工藝流程較水醇法大大縮短，能節省乙醇，而且樣品澄明度較好，成品質量有所提高。
4存在的問題及防治措施
4.1濃差極化在超濾過程中，料液中的溶劑在壓力驅動下透過膜，溶質則被截留在膜的表面(高壓側)，其富集濃縮作用導致在臨近膜表面區域的濃度越來越高，在濃度梯度作用下，溶質由膜表面向料液中擴散，進而形成邊界層，當溶質向料液中擴散的速度與料液中溶質向邊界層中擴散的速度相等時，將在膜表面附近形成一個穩定的濃度梯度區(濃差極化邊界層)，這稱為濃差極化現象。當濃差極化達到一定程度時，膜表面附近的微粒、溶質和溶劑形成一層近乎固體的凝膠層，可使膜通量大大降低，同時也可改變膜的分離性能，使部分粒徑小于膜孔的微粒和溶質也被截留。由于濃差極化具有可逆性，故可通過降低料液濃度、提高料液流速、合理設計流路結構等方法來降低其影響。
4.2膜污染膜污染是指料液中不溶性微粒、可溶性大分子及小分子成分在超濾膜表面或孔內的吸附和沉淀，引起膜孔堵塞或變小，導致膜分離性能和通過性能下降，此過程為一種不可逆的污染，其程度與膜材質及性能、膜過程操作壓力、待分離體系組分、理化性質等因素有關。目前，防治膜污染主要從預處理原料液、清除膜污染物方面進行考慮，在超濾過程中需綜合調節上述各影響因素以避免膜污染，并對膜進行清洗和再生。
4.3防治措施濃差極化和膜污染都能引起膜性能改變，雖然兩者概念不同，但又有密切的內在聯系，當可逆的濃差極化現象達到一定程度時，可轉變為不可逆的膜污染，導致膜性能降低甚至報廢，從而影響過濾效果。因此，在探討其形成的機制的基礎上，應采取相應措施優化超濾膜分離技術在中藥制劑生產中的應用，開發適用于相關生產的膜設備和膜材料，是解決上述問題的關鍵。
5結語
相比傳統物理、化學分離方法，超濾膜分離技術雖然存在諸多優勢，但由于在其他中藥制劑領域的理論研究不足，相應設備、膜材和組件開發不完善等因素，相關應用還十分有限。但隨著對上述問題的深入研究，該技術在中藥領域中的應用前景會越來越廣闊。